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La stimulation ovarienne est la première étape des traitements contre l'infertilité, notamment recommandée en cas de troubles de l'ovulation. L'objectif ? Stimuler la production d'ovocytes afin d'optimiser les chances de grossesse.

COMMENT ÇA MARCHE ?

Dans un cycle menstruel classique, l'ovaire produit un follicule. Au moment de l'ovulation, celui-ci expulse un ovocyte qui sera, non, fécondé par un spermatozoïde.

La stimulation ovarienne, ou induction d'ovulation, consiste à administrer des hormones à une femme pour reproduire ce phénomène. Le but de ce traitement est obtenir la maturation d'un ou plusieurs follicules, et donc de permettre une ovulation mono ou pluri folliculaire.

Pour ce faire, les médicaments utilisés peuvent agir à différents niveaux : soit sur une des deux glandes du cerveau qui stimulent les ovaires (l'hypothalamus ou l'hypophyse) soit directement sur les ovaires.

L'obtention d'un ou plusieurs follicules dépend de la dose de médicament administrée et conditionne le risque éventuel de grossesse multiple (jumeaux ou plus). Il existe une mise en balance de l'augmentation des chances de grossesse, si plusieurs follicules arrivent à maturité, et de l'augmentation des risques de grossesse multiple. Ce choix se fera en fonction de l'indication du traitement, de la durée de la fertilité, de vote âge et de l'existence d'échecs antérieurs au traitement.

QUELLES SONT LES INDICATIONS DE LA STIMULATION OVARIENNE ?

Après réalisation d'un bilan complet chez la femme et chez l'homme, une stimulation de l'ovulation pourra être proposée dans les cas suivants :

absence d'ovulation ou anovulation
cycles irréguliers, trop longs (40 jours et plus)
lorsqu'il existe une insuffisance lutéale (insuffisance de sécrétion de progestérone en fin de cycle après l'ovulation) ou un défaut de sécrétion de glaire cervicale
lorsqu'on désire obtenir plusieurs follicules matures

Dans toutes ces indications, la stimulation de l'ovulation pourra être suivie de rapports programmés ou d'une insémination artificielle.

Dans le cadre de la fécondation in vitro, la stimulation de l'ovulation vise à obtenir un nombre beaucoup plus important de follicules matures.

QUELS SONT LES MÉDICAMENTS UTILISÉS POUR LA STIMULATION DE L'OVULATION ?

A) Le citrate de clomifène : Clomid® ou Pergotime®

La stimulation par citrate de clomifène est souvent proposée en première intention car son utilisation sous forme de comprimés est simple.

Mécanisme d'action

Le clomifène agit en bloquant les récepteurs aux œstrogènes au niveau de l'hypothalamus, lui faisant ainsi "croire" que le taux d'estrogène circulant est trop bas. L'hypothalamus donne alors l'ordre à l'hypophyse de sécréter plus de FSH et de LH. L'élévation de la FSH stimule la croissance du follicule ovarien qui libère à son tour de grandes quantités d'estrogène. Lorsque le follicule arrive à maturité, les taux élevés d'estrogène détectés par l'hypothalamus induisent un pic de LH qui déclenche l'ovulation. Du fait de l'importance du rôle joué par ses propriétés antiestrogéniques dans son efficacité, le clomifène agit beaucoup mieux lorsqu'il existe des quantités notables d'estrogènes circulants.

Comment se prend le traitement ?

Le traitement est débuté à doses faibles (1 comprimé par jour) en première partie de cycle et pendant 5 jours (en général du 2ème au 6ème jour ou du 3ème au 7ème jour du cycle).

Si la dose d'1 comprimé par jour est insuffisante pour induire une ovulation, après obtention de nouvelles règles par l'utilisation de progestérone, on pourra utiliser une dose supérieure, c'est-à-dire 2 voire 3 comprimés par jour, pendant la même durée.

Comment se fait la surveillance ?

La surveillance se fait par une échographie réalisée vers le 12ème jour du cycle, éventuellement complétée par des dosages hormonaux, et éventuellement répétée si elle est trop précoce dans le cycle. Le but du contrôle ou monitorage échographique est de vérifier que les ovaires ont bien répondu au traitement et que la réponse n'est pas excessive, c'est-à-dire qu'un seul follicule s'est développé.

Elle permet également d'estimer la date prévue de l'ovulation ; en effet, lorsqu'elle se produit, l'ovulation intervient à une date très variable et imprévisible, parfois précocement, parfois jusqu'à 10-15 jours après la prise du dernier comprimé.

Quels sont les inconvénients du clomifène ?

Le clomifène étant un anti-estrogène, il peut avoir un effet négatif sur la qualité de la glaire cervicale et l'épaisseur de l'endomètre. C'est pourquoi il n'est généralement pas indiqué chez les femmes qui ovulent normalement, celles âgées de plus de 35 ans et dans certains troubles de l'ovulation où cet effet est particulièrement marqué. Il s'agit par contre du traitement de choix des anovulations rencontrées dans le cadre des ovaires micropolykystiques.

Les effets secondaires sur la glaire et l'endomètre étant d'autant plus importants que la dose est élevée, il est rare de dépasser la dose quotidienne de 2 comprimés par jour, et il est nécessaire de contrôler la qualité de la glaire cervicale par la réalisation d'un test post-coïtal.

Quelle efficacité ?

L'efficacité de ce traitement est bonne avec environ 70 % d'ovulation par cycle et un taux de grossesse de 30 à 35 %. La majorité des grossesses est obtenue au bout de 3 mois de traitement. Par conséquent, il n'est pas conseillé de prolonger ce traitement au-delà de 6 mois.

Dans les cas de résistance au clomifène (c'est à dire si le traitement ne permet pas l'obtention d'une ovulation) ou d'effets secondaires, en particulier sur la glaire cervicale, il est conseillé de ne pas poursuivre ce type de traitement et de passer aux injections de gonadotrophines.

B) Les gonadotrophines

Il s'agit d'un traitement hormonal possédant une action FSH ou FSH + LH qui agit directement sur les ovaires pour faire développer les follicules (pour mieux comprendre le fonctionnement de ces hormones, allez sur la page "comprendre la fertilité naturelle"). Ce traitement s'administre sous forme d'injections sous-cutanées quotidiennes.

Quels sont les différents produits actuellement disponibles ?

pour les modalités de conservations et d'utilisation

HMG
(Ménopur®)

Mélange à part égale de FSH et de LH, d'origine urinaire, se présentant sous forme d'ampoules à reconstituer, dosées à 75 UI de FSH et 75 UI de LH

FSH purifiée d'origine urinaire
(Fostimon®)

FSH pure, d'origine urinaire, se présentant sous forme d'ampoules à reconstituer, dosées à 75 ou 150 UI de FSH

FSH recombinantes
(Gonal F® et Puregon®)

Il s'agit d'une FSH pure dont la formule exacte à été synthétisée en laboratoire.

Elles se présentent sous la forme de stylos prêts à l'emploi qui permettent de délivrer facilement différentes doses

LH recombinante
(Luveris®)

LH pure, se présentant sous forme d'ampoules à reconstituer, dosées à 75 UI ; elle ne s'utilise jamais seule mais en complément d'une FSH

Mélange
FSH+ LH
recombinantes
(Pergoveris®)

Mélange composé de 150 UI de FSH et 75 UI de LH, se présentant sous forme d'ampoules à reconstituer

Quelles sont les différentes phases du traitement ?

Une phase de stimulation de l'ovulation : injections sous-cutanées quotidiennes d'un des produis ci-dessus, débutées en début de cycle (le plus souvent au 3ème jour du cycle). Les doses administrées sont adaptées au cas par cas, en fonction de votre bilan hormonal de base et du compte des follicules antraux, de votre poids, de l'existence d'un tabagisme (si vous fumez, en plus de diminuer vos chances de succès, cela nécessite une augmentation des doses) et du résultat attendu (obtention d'un ou plusieurs follicules matures).

Une surveillance ou monitorage, assurée par des dosages hormonaux et une échographie endo-vaginale, le plus souvent réalisée au 11ème jour du cycle. La surveillance échographique permet de vérifier :
- l'aspect et l'épaisseur de l'endomètre qui doit mesurer au moins 7 mm
- le nombre et la taille des follicules "recrutés", c'est à dire qui ont commencé à grossir (on peut dire qu'un follicule est "recruté" quand sa taille dépasse 11-12 mm ; à partir de cette taille, il grossit d'environ 2 mm par jour)
- si, lors de la première échographie, aucun follicule n'est "recruté", la dose de gonadotrophines de départ sera augmentée et un nouveau monitorage sera programmé quelques jours plus tard


mesure de la taille du follicule	mesure de la taille de l'endomètre

Le dosage hormonal permet de vérifier :
- le taux d'estradiol : l'estradiol est sécrété par les follicules ; son taux est donc d'autant plus important qu'il y a beaucoup de follicules et que ceux-ci sont plus gros. La valeur doit être cohérente avec l'aspect échographique
- Le taux de LH : il augmente lors du pic d'ovulation. Le dosage de la LH permet donc de savoir si votre organisme a spontanément décidé de déclencher l'ovulation
- Le taux de Progestérone : elle doit être basse avant l'ovulation. Si elle est élevée, cela signifie que vous avez déjà ovulé avant le contrôle échographique

Un déclenchement de l'ovulation : lorsqu'à l'échographie le ou les follicules ont atteint la bonne taille (17 à 18 mm) et que le dosage de l'estradiol est correct, l'ovulation peut alors être déclenchée par injection d'une autre hormone : hCG (hormone gonadotrophine chorionique). L'ovulation se produit en moyenne 36 heure après l'administration d'un des 2 produits suivants :
- la Gonadotrophine Chorionique 5000 UI : peu utilisée car l'injection doit se faire par voie intra-musculaire
- L'Ovitrelle® qui se présente sous la forme d'un stylo pré rempli, permettant une injections sous-cutanée

Les rapports sexuels, pour qu'ils soient fécondants, doit idéalement avoir lieu entre le jour du déclenchement et 3 jours après celui-ci.

48 heures après le déclenchement, vous débutez l'application des ovules de Progestérone, à raison d'un comprimé matin et soir pendant 10 jours. Le but de ce traitement est de soutenir la phase lutéale, c'est-à-dire de faciliter l'implantation.

Si 16 jours après le déclenchement, les règles ne sont pas arrivées, un test de grossesse peut être réalisé.

Cas particulier des patientes présentant une diminution de la réserve ovarienne : il est souvent interessant, chez ces patientes, d'obtenir une stimulation plurifolliculaire (plusieurs follicules qui arrivent à maturité), afin de compenser l'altération de la qualité ovocytaire. Or ces patientes ont souvent une montée précoce de FSH endogène (c'est-à-dire leur propre FSH) en fin de phase lutéale. Il est donc intéressant de leur proposer un prétraitement destiné à empêcher ce phénomène naturel qui aboutit à la sélection d'un follicule unique. On utilise en général de l'estradiol (estrogène naturel) à la dose de 2 mg matin et soir, que l'on débute vers le 19ème jour du cycle et que l'on arrête le 1er jour des règles. Ce traitement ne pose pas de problème s'il est administré sur une grossesse débutante et donc n'empêche pas de réaliser la stimulation tous les mois.

Quelle efficacité ?

Le succès du traitement est variable selon les indications. Il est en moyenne identique à la fertilité naturelle ; c'est comme si on avait rétabli le premier maillon de la chaîne. En cas d'échec, un nouveau traitement peut-être recommencé sur le cycle suivant.

Même si ce type de traitement n'altère pas la qualité de la glaire cervicale, comme le fait le clomifène, il est utile de réaliser au moment de l'ovulation, lors du 1er ou 2ème cycle de traitement, un test post-coïtal. En cas de test négatif, on préférera passer aux inséminations ; dans le cas contraire, il est logique d'essayer au moins six tentatives avant de changer de type de traitement.

C) La pompe à LHRH ou GnRH : Lutrelef®

Moins connue, la pompe à GnRH (gonadoréline) est une seringue portable qui injecte régulièrement de la GnRH pour mimer les effets de l'hypothalamus. Ce procédé est surtout indiqué pour les femmes ayant un anovulation (absence d'ovulation) d'origine hypothalamique. Il permet alors de rétablir des cycles quasiment physiologiques, car il reproduit la pulsatilité des hormones hypothalamiques, nécessaire pour entraîner une sécrétion des hormones hypophysaires FSH et LH et une sécrétion des hormones ovariennes estradiol et progestérone.

Le principal avantage est le risque très faible d'hyperstimulation et de grossesse multiple, avec une surveillance allégée. En revanche, il faut accepter le petit désagrément de porter une micropompe pendant plusieurs semaines.

La pompe permet d'obtenir une ovulation dans environ 90% des cas.

QUELLES SONT LES COMPLICATIONS DE LA STIMULATION DE L'OVULATION ?

A) Avec le clomifène

A faible posologie, les effets secondaires sont mineurs et imprévisibles, dépendant d'une susceptibilité personnelle. Il s'agit surtout de bouffées de chaleur, à rapprocher des propriétés antiestrogéniques du produit; l'incident le plus souvent signalé ensuite est de nature ophtalmique : impression que la vue se brouille, points lumineux ; on observe enfin très exceptionnellement des nausées ou des céphalées. Tous ces incidents sont peu fréquents, ne comportent aucun caractère de gravité et disparaissent à l'arrêt du traitement.

Les hyperstimulations ovariennes sont toujours possibles mais exceptionnelles, si on utilise des posologies faibles et surtout si on réalise une surveillance échographique. Elles se manifestent essentiellement par des douleurs abdomino-pelviennes à type de pesanteur, avec hypertrophie ovarienne douloureuse.

Le risque de grossesse multiple est également possible, mais là encore prévenu par le contrôle échographique. On peut ainsi, chez certaines patientes présentant des ovaires micropolykystiques et très minces, rencontrer des réponses excessives avec 1 comprimé par jour. On sera, dans ce cas, amené à utiliser le cycle suivant 1/2 comprimé par jour.

B) Avec les gonadotrophines

Les principales réactions indésirables observées avec les gonadotrophines sont de type allergique. On peut observer à l'endroit de l'injection une rougeur, une douleur, un gonflement et des démangeaisons. Ces réactions sont généralement peu importantes et transitoires. Beaucoup plus rarement, certaines femmes décrivent des sautes d'humeur, une sensibilité des seins, des jambes lourges, une légère prise de poids, des ballonnements abdominaux ou des maux de tête.

Les hyperstimulations ovariennes sont également exceptionnelles si on surveille correctement la stimulation par échographies et dosages hormonaux. Il est en effet toujours possible d'éviter l'ovulation, si la réponse à été excessive, par l'utilisation d'une hormone qui empêche l'apparition du pic de LH (Orgalutran® ou Cétrotide®). Dans ce cas, les follicules qui ont grossi s'atrophient et le taux d'estrogène diminue. S'il n'y a pas de déclenchement de l'ovulation, ni d'ovulation spontanée, il n'y a aucun risque d'hyperstimulation.

Le risque de grossesse multiple est lié au nombre de follicules qui arrivent à maturité, même si ce choix répond à une certaine "stratégie" de la part du médecin (cf supra).

C) Avec la pompe à LHRH

Les effets secondaires sont très rares (réactions au point d'injection, exceptionnelles réactions allergiques), de même que les risques d'hyperstimulation et de grossesse multiple.